Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO转录能量代谢新机制

心血管疾病相关DNA（FTO）是第一个被挖掘出在心血管疾病之前展现重要依赖性的DNA，在恒定BMI和脂肪含量之外具有重要依赖性，但具体情况的大分子系统对以及是否是能够利用小大分子氧化物选择性FTO活性来病人心血管疾病相关的代谢类结核病一直以来极为清楚。之前国科学院广州DNA小组该中心杨运桂开发团队与广州微生物学该中心山羊和张二荃开发团队合作挖掘出，特为他卡朋，作为FDA批准证照的一种帕金森的辅助病人药物，能够通过选择性FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性基因表达能量代谢。相关研究者在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题离线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A去除作为信差RNA上丰度最多的去除类型，广为参与哺乳动物的胚胎发育、免疫、干细胞更新、脂肪变异以及生成和转移等生命每一次。研究开发团队引入基于结构设计的虚拟世界审核作法挖掘出了特为他卡朋能并不需要融合FTO并选择性其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和小组肽去除的去甲基化酶没有选择性依赖性。研究挖掘出大鼠在服药特为他卡朋后表现出BMI显着减少、低血糖准确度颇高以及脂肪小其组织产热明显增强等特点。随后通过核糖体小组分析挖掘出糖酵解关键DNAG6PC在FTO敲低后理解显着上调。通过分析甲状腺FTO有条件性敲除的大鼠之前甲状腺小其组织的核糖体小组以及m6A的去除五音数据后挖掘出，在FTO有条件敲除甲状腺小其组织之前FOXO1信差RNA上两个m6A去除位点准确度下降时，从而基因表达了G6PC理解。为了促使研究大鼠甲状腺之前FTO如何基因表达G6PC的理解，科学界通过腺病毒整合G6PC核糖体荧光素酶通报系统对来仔细观察大鼠甲状腺荧光成像。甲状腺有条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂饲特为他卡朋的大鼠都呈现G6PC信号弱化的特点。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去甲基化关键突变的FTO则不能最终回补，断定了FTO-FOXO1-G6PC通路在甲状腺之前基因表达低血糖发生变化的系统对。科学界还挖掘出，特为他卡朋导致大鼠腹股沟白色脂肪小其组织（iWAT）产热提高的大分子系统对也比如说是由于FTO受到选择性后，FOXO1信差RNA上m6A准确度提高导致FOXO1肽理解上调所致。与甲状腺小其组织完全相同的是，在脂肪小其组织之前FOXO1对核糖体突变的选择性依赖性能上调产热关键突变UCP1的理解。UCP1核糖体的荧光素酶通报DNA实验断定，FTO敲低后m6A去除准确度在FOXO1信差RNA上下降时，导致了FOXO1肽理解上调，从而上调了UCP1的理解。该研究促使阐释了FTO在能量代谢之外基因表达的大分子系统对，并且FTO的选择性剂特为他卡朋的挖掘出对心血管疾病病患的临床用药具有一定指导意义。原始原文：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116